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上海信帆生物:從瘋牛病到老年癡呆癥的共同敵人

更新時(shí)間:2015-05-30      瀏覽次數(shù):1834

阿爾茲海默癥、帕金森綜合癥、亨廷頓病等常見的神經(jīng)退行性疾病對人類健康構(gòu)成極大威脅,其發(fā)病機(jī)理和治療手段也讓科學(xué)家困惑多年。研究發(fā)現(xiàn),所有的神經(jīng)退行性疾病和瘋牛病一樣,有特定的變性蛋白纖維(或顆粒)形成。由此,變性蛋白將看起來毫不相關(guān)的疾病在一起,它暗示科學(xué)家可以借此去尋找這些疾病共同的治療靶點(diǎn)。

 

鐘貞(英國醫(yī)學(xué)研究中心分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室)

 

1瘋牛病的起源

 

瘋牛病 (“mad cow"disease)學(xué)名為“牛海綿狀腦病"(Bovine Spongiform Encephalopathy,BSE),是一種發(fā)生在牛身上的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,由于病牛出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、平衡失調(diào)、搔癢、煩燥不安等癥狀,因此又俗稱“瘋牛病"。病牛腦組織呈海綿狀病變,通常在14至90天內(nèi)死亡。瘋牛病的潛伏期長短不同,一般在2到30年之間。大約在1920年,兩位德國醫(yī)生Hans Gerhard Creutzfeldt和ALfons Maria Jakob發(fā)現(xiàn)了人類感染瘋牛病的癥狀,就以他們的名字命名為“克-雅氏癥(Creutzfeldt-Jakob Disease,CJD)"。當(dāng)時(shí)他們只知道這是一種神經(jīng)退行性疾病,對疾病的發(fā)病機(jī)理一無所知。患者腦部會(huì)出現(xiàn)海綿狀空洞,先是表現(xiàn)為焦躁不安,后導(dǎo)致記憶喪失、身體功能失調(diào),zui終精神錯(cuò)亂甚至死亡。

 

 

時(shí)間推移到上世紀(jì)50年代,一群勇敢的澳大利亞人去巴布亞(Papua)高地探險(xiǎn)。在那里,他們發(fā)現(xiàn)了許多從未見過的動(dòng)物和風(fēng)景如畫的原始森林。同時(shí),他們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)叫做“Fore"的食人部落!當(dāng)時(shí),這個(gè)部落正流行一種未知且無法治療的神經(jīng)退行性疾病。這個(gè)情況立即引起了前去探險(xiǎn)的西方醫(yī)生和科學(xué)家的極大興趣。他們迅速在當(dāng)?shù)亟⑵疳t(yī)院,開始研究這種被當(dāng)?shù)厝朔Q為“庫魯(kuru)病"的疾病。

 

 

好幾年過去了,這些醫(yī)生和科學(xué)家除了發(fā)現(xiàn)庫魯病在婦女和兒童中的高患病率之外,對疾病的傳染源和傳染模式一無所知。而庫魯病在食人部落里繼續(xù)流行,人們不斷發(fā)病,相繼死亡。尋找傳染源的zui大困難是,食人部落的人們集聚在這個(gè)小部落,他們擁有相似的基因背景、生活地點(diǎn),甚至飲食習(xí)慣都是一樣的,那么傳染源到底在哪里?

 

 

直到有一天,一個(gè)人類學(xué)家從食人部落的葬禮中找到了線索:這個(gè)古老部落仍舊保留著食人尸體的風(fēng)俗,即人去世后,他的尸體被分給他的親屬們在葬禮上食用。而家族地位成為選擇尸體部位的重要考量因素,腦部是zui不搶手的食用部分,因此會(huì)傳遞給家族中地位zui低的婦女和兒童。這就解釋了為什么庫魯病的發(fā)病率在婦女和兒童中zui高。更為重要的是,食人部落食用的尸體是經(jīng)過高溫“烹飪"的,但仍然不能阻止疾病的傳播,這暗示了庫魯病是不同于細(xì)菌和病毒的一種新型的致病源。時(shí)至今日,食人部落*擯棄了食人尸體的舊俗,庫魯病的發(fā)病也慢慢降低并消失了,zui后一個(gè)患者于2005年去世。

 

 

科學(xué)家做了如下實(shí)驗(yàn),從庫魯病那里找到了瘋牛病研究的突破點(diǎn)。

 

 

(1)將病死者的腦組織制成無菌、無原蟲的懸浮液,注入黑猩猩的顱腔,20個(gè)月時(shí),黑猩猩發(fā)病,其癥狀與人相似,此過程證明庫魯病的病原體不是細(xì)菌或原蟲;

 

 

(2)將致病組織用能夠?qū)е潞怂崾Щ畹姆派渚€進(jìn)行輻射,發(fā)現(xiàn)處理過的致病組織仍有傳染性,此過程說明庫魯病的病原體不是核酸,并進(jìn)一步推測其致病因子可能是不含核酸的蛋白質(zhì);

 

 

(3)為了證明上一步的推測,科學(xué)界繼續(xù)設(shè)計(jì)如下實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證:取等量的致病組織,編號(hào)為A、B。將A致病組織用滅活蛋白質(zhì)或加入蛋白質(zhì)變性劑的方法,使蛋白變性,B則不作任何處理;分別將其注入生理狀態(tài)相同的甲、乙兩只黑猩猩的顱腔中,其余的條件適宜且相同;觀察黑猩猩的發(fā)病情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),注射A樣本的黑猩猩不再發(fā)病。這個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),致病源是非核酸的蛋白質(zhì)本身。

 

 

2瘋牛病的發(fā)病機(jī)理

 

瘋牛病的罪魁禍?zhǔn)资请玫鞍祝╬rion),這個(gè)單詞是1982年美國神經(jīng)科學(xué)家Stanley Prusiner創(chuàng)造的(PROteinaceous INfectious particle),意思就是可以感染的蛋白顆粒。正常情況下,朊蛋白是存在于正常的哺乳動(dòng)物個(gè)體內(nèi)的細(xì)胞膜蛋白,參與細(xì)胞的粘附和細(xì)胞信號(hào)傳遞。正常的朊蛋白簡稱為PrPC,而當(dāng)基因突變的朊蛋白的結(jié)構(gòu)在病理情況下發(fā)生了變化,其氨基酸鏈形成穩(wěn)定的“貝塔板狀構(gòu)造", 這種非正常折疊的朊蛋白不再被蛋白酶K消化降解,就集聚成為淀粉樣纖維。結(jié)構(gòu)異構(gòu)的朊蛋白簡稱為PrPSC,具有致病性和傳染性。

 

 

當(dāng)然,真正讓人們驚恐的是PrPSC的傳染性,它能與正常結(jié)構(gòu)的朊蛋白結(jié)合,誘導(dǎo)其改變結(jié)構(gòu),集聚形成越來越多的淀粉樣纖維,疾病進(jìn)一步發(fā)展。這就相當(dāng)于正常蛋白以病理蛋白為模版,不斷復(fù)制為更多的病理蛋白(圖1)。由于越來越多的非正常折疊蛋白沉積腦組織,于是腦組織的結(jié)構(gòu)被破壞,形成病理性的空洞和海綿狀結(jié)構(gòu)。沒有了腦組織的調(diào)節(jié)控制,機(jī)體便逐漸失去運(yùn)動(dòng)、語言以及身體基本生理功能,zui后波及呼吸肌,導(dǎo)致死亡。

 

 

 

圖1:朊蛋白從正常結(jié)構(gòu) PrPC(綠色圓點(diǎn))自我復(fù)制成為貝塔板狀構(gòu)造的病變PrPSC(紅色圓點(diǎn))。圖片來源:www.bioninja。。com.au

 

 

病變朊蛋白有三種傳染途徑,一是通過食入病牛的朊蛋白,二是醫(yī)源性感染 (輸血和外科手術(shù)等),三是遺傳途徑。高溫蒸煮、酒精、酸,一般的高溫高壓消毒法、射線等對傳染性朊蛋白絲毫沒有殺傷力。因此,我們也不要幻想通過高溫蒸煮就能夠殺滅瘋牛病牛肉的病原體。這就是需要焚燒處理患瘋牛病的牛群的原因——使得蛋白質(zhì)*碳化才能zui終消除它的傳染能力。

 

 

如今,英國已建立起一套完整的預(yù)防和檢測瘋牛病疫情的體系。自1996年起,英國制定了兩項(xiàng)強(qiáng)制性措施,以控制瘋牛病的發(fā)生。*項(xiàng)措施是規(guī)定未經(jīng)過瘋牛病檢測的,年齡在兩歲半以上的牛,不能直接用作人類食品,這便是大家通常所說的“30個(gè)月以上條例"。另外,英國同其他歐洲國家一樣,在牛屠宰過程中嚴(yán)格執(zhí)行“高危部位條例"。該條例明確規(guī)定,牛在屠宰過程中,應(yīng)該去掉zui可能出現(xiàn)瘋牛病病原體的部位,主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織(包括大腦和脊柱)必須得*去除,減少傳染幾率。同時(shí),法律也規(guī)定,不能將生病或死去的動(dòng)物制成飼料去喂養(yǎng)牲畜,避免病原體在動(dòng)物之間傳遞,歷*曾出現(xiàn)過感染肉制品在飼養(yǎng)牲畜之間循環(huán)傳播的例子。

 

 

 

3神經(jīng)退行性疾病與瘋牛病

 

神經(jīng)退行性疾病,zui常見的包括阿爾茲海默癥(Alzheimer's disease,又稱老年癡呆癥)、帕金森綜合癥(Parkinson’s disease)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥 (ALS)、亨廷頓?。℉untington’s disease)等等。

 

 

所有的神經(jīng)退行性疾病和瘋牛病一樣,有特定的變性蛋白纖維(或顆粒)形成,他們的共同特征是:(1)這些不同的變性蛋白都能在細(xì)胞內(nèi)自我復(fù)制;這些蛋白纖維能夠在細(xì)胞和組織之間進(jìn)行傳遞,并沉積在腦組織及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)中; (2)神經(jīng)細(xì)胞組織的結(jié)構(gòu)和功能缺失、退化、凋亡,引發(fā)一系列進(jìn)行性神經(jīng)功能喪失。

 

 

阿爾茲海默癥是發(fā)病率zui高的神經(jīng)退行性疾病,通常發(fā)病較晚(65歲以上),從確診開始計(jì)算存活時(shí)間是3~9年。這種疾病zui初的表現(xiàn)是記憶困難,zui終表現(xiàn)為進(jìn)行性腦癡呆。它的疾病生化特征包括兩種蛋白顆?!?xì)胞外的β淀粉樣蛋白沉淀Aβ(是神經(jīng)細(xì)胞膜蛋白APP剪切產(chǎn)物)和細(xì)胞內(nèi)的微管蛋白沉淀tau(一種細(xì)胞骨架蛋白)。

 

 

帕金森綜合癥的發(fā)病率僅次于阿爾茲海默癥,平均發(fā)病年齡為60歲,以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為特征,研究表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等。

 

 

ALS發(fā)病于中青年,疾病進(jìn)展非常迅速,通常在診斷的幾年內(nèi)神經(jīng)肌肉組織*萎縮,失去運(yùn)動(dòng)能力,zui后波及到呼吸肌,導(dǎo)致患者死亡。英國物理學(xué)家史蒂芬?霍金就是患了這種疾病。這類患者中zui早發(fā)現(xiàn)的變性蛋白顆粒是SOD1,近年來也發(fā)現(xiàn)了其他一些蛋白沉淀。大家也許還記得,2014年,為了支持ALS患者治療、給美國ALS協(xié)會(huì)籌款而發(fā)起了一場轟動(dòng)*的“冰桶挑戰(zhàn)"。

 

 

亨廷頓病為常染色體顯性遺傳的一種神經(jīng)退行性疾病,主要影響運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力,并導(dǎo)致進(jìn)行性認(rèn)知和精神障礙。亨廷頓基因編碼帶有多個(gè)谷氨酰胺拷貝的蛋白質(zhì),正常的亨廷頓基因的谷氨酰胺拷貝數(shù)為10~25個(gè),但如果谷氨酰胺超過40個(gè),改變了正常蛋白的構(gòu)型,即形成亨廷頓蛋白沉淀。

 

 

科學(xué)家通過體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這些特定的非正常折疊蛋白質(zhì)顆粒(Aβ、 tau、 路易小體、SOD1以及亨廷頓蛋白顆粒)具有自我復(fù)制以及在體內(nèi)擴(kuò)散的能力。由于不同的蛋白質(zhì)沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位,因此表現(xiàn)出疾病的多樣性(圖2)。但迄今為止,除了瘋牛病的朊蛋白,從未有過神經(jīng)退行性疾病的變性蛋白顆粒在動(dòng)物之間(或者動(dòng)物與人之間)傳播的例子。

 

 

 

圖2:不同神經(jīng)退行性疾病的變構(gòu)蛋白沉積在不同的腦部位。不同部位的腦組織損傷缺失,由此zui先表現(xiàn)出特異的研究特征。

 

 

4神經(jīng)退行性疾病的病因及治療

 

對于包括瘋牛病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的病因,目前有兩種假說。假說一認(rèn)為,不斷在體內(nèi)集聚的蛋白顆粒是疾病的直接原因,這些毒蛋白直接殺死細(xì)胞。假說二則認(rèn)為,蛋白顆粒只是疾病的過程,而真正引起細(xì)胞毒性的還是那些蛋白顆粒引起的細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)。針對不同的疾病病因假說,引發(fā)出不同的治療研究方案。

 

 

(1)zui直接的阻斷疾病的方法,是阻斷蛋白顆粒的復(fù)制和擴(kuò)散。神經(jīng)科學(xué)家把目光聚集在這些不斷自我復(fù)制和傳播的變性蛋白上,認(rèn)為它們就是引起神經(jīng)細(xì)胞毒性的罪魁禍?zhǔn)?。阻斷變性蛋白在?xì)胞間的傳遞,理論上能夠抑制疾病的發(fā)展和惡化,因?yàn)槟軠p少那些正常神經(jīng)(腦或脊髓)組織感染變性蛋白的機(jī)會(huì)。許多實(shí)驗(yàn)室正在尋找新的抗體,希望這些抗體能特異性地結(jié)合變構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu),消除它們進(jìn)一步感染正常蛋白的能力,這就好比是治療細(xì)菌感染的抗生素。也有科學(xué)家開始探討變性蛋白特異的細(xì)胞間傳導(dǎo)通路,試圖通過阻止這條通路上的關(guān)鍵蛋白,進(jìn)而達(dá)到阻止疾病在體內(nèi)擴(kuò)散的目的。

 

 

(2)蛋白質(zhì)量控制與老年化。在正常的機(jī)體內(nèi),蛋白質(zhì)無時(shí)不在進(jìn)行著一個(gè)動(dòng)態(tài)的循環(huán),蛋白質(zhì)氨基酸鏈合成—修飾—氨基酸鏈折疊成具特異功能的蛋白三維結(jié)構(gòu)—運(yùn)輸?shù)教囟ńM織細(xì)胞發(fā)回其功能。當(dāng)在病變情況下,蛋白質(zhì)氨基酸鏈發(fā)生變異,不再形成正常的三維結(jié)構(gòu),導(dǎo)致蛋白變性沉淀。這些變構(gòu)的蛋白顆粒被機(jī)體內(nèi)的蛋白清除系統(tǒng)識(shí)別降解,同時(shí)為新一輪蛋白質(zhì)合成提供氨基酸原料。

 

 

在機(jī)體老年化的過程中,蛋白清除系統(tǒng)逐漸老化,變性的蛋白不能得到即時(shí)清除,長期沉淀在細(xì)胞內(nèi)。由于變性蛋白的感染性,引發(fā)越來越多的變性蛋白沉淀,這就是大多神經(jīng)退行性疾病發(fā)病較晚、病情進(jìn)展很快的原因(圖3)。如果蛋白沉淀不斷增加,超過了細(xì)胞降解的極限,就將啟動(dòng)體內(nèi)一系列的自我保護(hù)信號(hào)通路。其中,非常重要的一條自我保護(hù)通路是非正常折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein reaction UPR),它通過激活一系列蛋白因子,加快體內(nèi)新蛋白的合成。假說二否認(rèn)沉淀的蛋白顆粒對細(xì)胞有直接作用,而恰恰是這條非正常折疊蛋白反應(yīng)啟動(dòng)的一系列蛋白因子對細(xì)胞有直接毒性。有的實(shí)驗(yàn)室正研究通過調(diào)節(jié)這條通路上的蛋白生成,以期達(dá)到改善病情的結(jié)果。

 

 

 

圖3:隨著老年化的進(jìn)展,蛋白質(zhì)量控制調(diào)節(jié)能力下降,蛋白清除系統(tǒng)老化,無法有效清除中樞神經(jīng)組織內(nèi)的變構(gòu)蛋白沉積,因此代表健康狀態(tài)的天枰傾斜,神經(jīng)退行性疾病進(jìn)一步發(fā)展,腦組織病理切片呈現(xiàn)空洞。

 

 

5變性蛋白的延伸

 

在神經(jīng)退行性疾病的研究領(lǐng)域里,一個(gè)熱點(diǎn)問題是:這種變性蛋白顆粒是否僅僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)?

 

 

回答是否定的。近年來,科學(xué)家發(fā)現(xiàn),糖尿病和癌癥也存在與瘋牛病有著共同特征的可自我復(fù)制和擴(kuò)散的變性蛋白顆粒。因此,神經(jīng)生物學(xué)家把瘋牛病與其他的神經(jīng)退行性疾病,以及糖尿病、癌癥統(tǒng)稱為“蛋白質(zhì)構(gòu)象病"。

 

 

相同特征的變性蛋白顆粒將這些看起來毫不相關(guān)的疾病在一起,代表共同的發(fā)病機(jī)理,因此暗示科學(xué)家去尋找這些疾病共同的治療靶點(diǎn)。

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