祝賀中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所取得科研新成果

　　圖1 小分子硫醇參與的林可酰胺類抗生素生物合成途徑

繼2015年在《自然》上報道了兩個小分子硫醇參與的林可霉素生物合成機制后，近期，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所劉文團隊通過進一步研究闡明了林可酰胺類抗生素的后期關(guān)鍵生物合成途徑（J. Am. Chem. Soc., 2016，138, 6348-6351）。

　　林可酰胺類抗生素（lincosamides）是一類研究上重要的抗生素家族，其代表成員林可霉素（lincomycin）長期被用于治療革蘭氏陽性菌引起的感染。在前期研究中，劉文團隊發(fā)現(xiàn)林可霉素的生物合成是在兩個小分子硫醇（ergothionein, EGT和mycothiol, MSH）的相互配合且有序地指導(dǎo)下完成的（Nature, 2015, 518, 115-119）。這一發(fā)現(xiàn)不僅代表了EGT參與生化反應(yīng)的*范例，而且提供了一種MSH依賴的硫元素引入的新模式（圖1）。更重要的是，這一發(fā)現(xiàn)代表了洞悉小分子硫醇在生物體系中的內(nèi)在功能方面所邁出的重要一步。因此，團隊受邀于BioEssays雜志對小分子硫醇的功能進行相關(guān)綜述和展望（Bioessays,2015, 37, 1262-7）。

　　天然來源的林可酰胺類抗生素都是由鏈霉菌產(chǎn)生，主要包括林可霉素（lincomycin）及其結(jié)構(gòu)類似物天青菌素（celesticetin）。但明顯不同的是，zui終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)中卻存在兩種不同的硫修飾基團：在林可霉素中是硫甲基，而在天青菌素中是巰基乙醇的兩碳單元（圖1）。圍繞林可酰胺類抗生素中不同硫修飾的形成機制，劉文團隊展開了一系列詳盡的體內(nèi)（in vivo）及體外(in vitro)研究。他們發(fā)現(xiàn)：在天青菌素的后期生物合成途徑中，MSH來源的半胱氨酸結(jié)合物，在CcbF蛋白催化下發(fā)生特殊的氧化性脫羧反應(yīng)生成醛式產(chǎn)物，隨后在O-甲基化酶Ccb4及還原酶Ccb5作用下生成zui終的含兩碳單元的desalicetin；而在林可霉素的后期生物合成途徑中，也存在類似的半胱氨酸結(jié)合物中間體，其在LmbF蛋白催化下發(fā)生β裂解反應(yīng)生成自由的巰基中間產(chǎn)物，隨后在LmbG催化下發(fā)生硫甲基化生成終產(chǎn)物林可霉素。這一對序列上高度同源但活性截然不同的PLP酶（CcbF和LmbF）決定了不同的半胱氨酸基團剪切方式，再在不同的后修飾酶的協(xié)同作用下，zui終生成了林可霉素和天青菌素中不同的硫修飾結(jié)構(gòu)（圖2）。在*闡明兩種后期生物合成途徑后，他們采用體外組合生物合成的方式，對這兩種途徑中共同的半胱氨酸中間體分別進行不同的硫處理及后修飾，成功得到了一系列雜合的林可酰胺類抗生素（包括天然來源的 Bu-2545）

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